Biomarin anuncia sucesso de Vosoritide

Pesquisadores da Johns Hopkins Medicine, do Murdoch Children’s Research Institute na Austrália e de sete outras instituições médicas relatam que uma droga experimental chamada vosoritide, da farmacêutica Biomarin, que interfere com certas proteínas que bloqueiam o crescimento ósseo, permitiu que a taxa de crescimento anual aumentasse em um estudo com 35 crianças e adolescentes com acondroplasia. 

O aumento médio da altura dos pacientes para cerca de 6 centímetros (2,4 polegadas) por ano está próximo das taxas de crescimento entre as crianças de estatura média, e os efeitos colaterais da droga foram em sua maioria leves, de acordo com os pesquisadores.

Os resultados do estudo de extensão e determinação de dose de Fase 2 para Vosoritide, um análogo experimental do Peptídeo Natriurético tipo C (CNP), em crianças com acondroplasia foram publicados on-line no último dia 18 de junho no New England Journal of Medicine e serão publicados na versão impressa dia 04 de julho. O conteúdo reúne informações dos quatro anos de pesquisa.

“Um aumento na taxa de crescimento anual por si só pode ter um efeito positivo na qualidade de vida de alguns pacientes. Para outros pacientes, agora e no futuro, nossa esperança é que o crescimento ósseo alterado em todo o corpo possa aliviar problemas como a apnéia do sono, problemas neurológicos e nas perna e costas, além de melhorar a sua qualidade de vida”, diz Julie Hoover-Fong, MD, Ph.D., professor associado e diretor do Greenberg Centro de Displasias Esqueléticas no Instituto Johns Hopkins McKusick-Nathans de Genética Remédio. “Neste momento, os resultados do estudo mostram um impacto sobre o crescimento, e este efeito é sustentado, pelo menos durante quase quatro anos neste teste. O potencial benefício a longo prazo levará mais tempo para se observar.”

A acondroplasia 

É causada por mutações em um gene chamado FGFR3 que resultam na produção excessiva de proteínas que retardam o crescimento ósseo. O distúrbio é marcado por baixa estatura desproporcional com membros encurtados, torsos próximos do tamanho normal e cabeça aumentada.

Cerca de 20% das pessoas com acondroplasia herdam as mutações, o que significa que a maioria das crianças nascidas com ela tem pais de estatura média. Pessoas com acondroplasia são propensas a desenvolver apneia do sono, infecções crônicas do ouvido, problemas neurológicos, estenose da coluna vertebral e pernas arqueadas, necessitando freqüentemente de tratamentos cirúrgicos para aliviar a dor e outros sintomas.

“Cerca de metade dessas crianças necessitarão de cirurgia espinhal ou outra, e isso pode significar muito tempo longe da escola, pois a criança se recupera e reabilita após a cirurgia, o que pode afetar importantes conexões sociais”, diz Ravi Savarirayan, MBBS, MD. geneticista e líder do grupo de biologia e doença esquelética no Murdoch Children’s Research Institute.

Não existem tratamentos capazes de reverter a acondroplasia ou tratar o próprio responsável genético. No entanto, o hormônio do crescimento foi aprovado para tratar a doença no Japão e, ocasionalmente, é usado fora do rótulo em outros lugares, mas não é considerado muito eficaz na acondroplasia.

Os testes

Como dito, a Vosoritide é uma versão sintética de uma proteína presente em humanos chamada Peptídeo Natriurético tipo C (CNP). Ele é projetado para se ligar a um receptor específico na superfície dos condrócitos, um tipo de célula de cartilagem encontrada nas placas de crescimento dos ossos. Uma vez unida, a conexão de vosoritide-receptor envia um sinal dentro do fibroblasto para estancar o fluxo de fatores negativos de crescimento que foram desencadeados pela mutação no gene FGFR3.

“Esta é a primeira opção terapêutica que visa a causa molecular da condição”, diz Hoover-Fong.

Para o estudo atual, realizado entre janeiro de 2014 e julho de 2018, os pesquisadores inscreveram 35 crianças com idades entre 5 e 14 anos e as acompanharam por um período médio de 42 meses. Havia 19 meninas e 16 meninos, incluindo dois hispânicos, sete asiáticos e dois afro-americanos.

Para se inscrever no estudo, os participantes foram previamente monitorados por seis meses para determinar sua taxa de crescimento inicial. Então, por seis meses, os participantes receberam uma injeção diária de vosoritide através da pele em doses que variaram de 2,5 a 30 microgramas / quilograma. 

Durante o estudo de quatro anos, dois participantes interromperam participação devido à ansiedade com injeções diárias. Um deixou o estudo porque suas placas de crescimento se fecharam e outro retirou-se por razões desconhecidas. Um quinto foi retirado quando os médicos descobriram durante uma eletrocardiograma de rotina que um participante tinha a síndrome de Wolff-Parkinson-White, uma condição nos circuitos elétricos dos músculos do coração que causa batimentos cardíacos acelerados.

Ao final de seis meses, 30 participantes optaram por continuar tomando o vosoritide. Os participantes que receberam as doses mais baixas receberam doses maiores, até 15 microgramas / kg, e os outros participantes continuaram a receber as doses iniciais de 15 e 30 microgramas / kg. Um dos 30 pacientes retirou-se do estudo para se submeter à cirurgia de alongamento dos membros.

No geral, os pesquisadores descobriram que, em média, a taxa de crescimento anual das crianças aumentou de menos de 4 centímetros por ano para pouco menos de 6 centímetros por ano. “Eles cresceram quase 2 centímetros a mais, em média, por ano, e essa taxa chega perto do crescimento anual das pessoas de estatura média”, diz Hoover-Fong. Nesse exemplo, percentualmente, significa um aumento de 50%, o que é animador.

A equipe de pesquisa também descobriu que o aumento da taxa de crescimento se manteve ao longo do estudo de quase quatro anos. Avançando, Hoover-Fong diz que todos os participantes restantes do estudo receberão o vosoritide até que atinjam a altura adulta final ou decidam se retirar do estudo. Ela diz que o ponto ideal da dose de vosoritide parece ser de 15 microgramas / quilograma, já que os participantes que receberam 30 microgramas / quilograma não ganharam velocidade de crescimento além daqueles que receberam 15.

Todos os 35 participantes do estudo tiveram pelo menos um efeito colateral, considerado leve e reversível, incluindo dor no local da injeção, inchaço, dor de cabeça, tosse e febre baixa. Uma criança foi internada em um hospital para cirurgia para remover suas amígdalas e adenóides, que é comum na acondroplasia para tratar a apneia do sono, e outra tinha amígdalas aumentadas. Uma criança tinha um cisto congênito no pescoço e outra tinha um cisto cheio de líquido na medula espinhal.

“É importante ressaltar que nenhuma das crianças experimentou uma reação anafilática à droga e nenhuma desenvolveu um problema de pressão baixa que exigia intervenção médica, o que era uma preocupação com esse tipo de droga”, diz Hoover-Fong.

“Alguns dos participantes eram avessos a picadas de agulhas, mas isso se tornou um problema menor à medida que o estudo prosseguia”, diz ela.

Existem ensaios clínicos em andamento sobre o vosoritide, incluindo um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo em mais de 100 crianças e adolescentes com acondroplasia em todo o mundo. Espera-se que termine em 2019, e um estudo global da droga em 70 crianças menores de 5 anos está em andamento.

Pelo menos quatro outras drogas experimentais que têm como alvo diferentes receptores ou vias de crescimento ósseo molecular estão atualmente sendo testadas em crianças e adolescentes com acondroplasia na Johns Hopkins e em outros lugares.

O custo do vosoritide não foi determinado.

A Realização

Hoover-Fong dirige o Centro Greenberg para Displasias Esqueléticas, um dos maiores programas clínicos para pessoas com nanismo e outras displasias esqueléticas. Ela está liderando o que se acredita ser o maior estudo de história natural de cerca de 1.400 pessoas com acondroplasia.

O financiamento e o medicamento para o estudo descrito nesta publicação foram fornecidos pela BioMarin Pharmaceutical, Inc. Hoover-Fong também é consultora e palestrante paga pela BioMarin. Esse acordo foi revisado e aprovado pela Universidade Johns Hopkins, de acordo com suas políticas de conflito de interesses.

Os pesquisadores que contribuíram para o estudo incluem Melita Irving, M.B., B.S., MD do Evelina Children’s Hospital, Londres; Carlos Bacino, M.D., e Bret Bostwick, MD, do Baylor College of Medicine; Joel Charrow, MD, do Hospital Infantil de Ann e Robert H. Lurie, de Chicago; Valerie Cormier-Daire, MD, Ph.D., e Kim Hanh Le Quan Sang, Ph.D., da Université Paris Descartes-Sorbonne Paris; Patricia Dickson, M.D., da UCLA; Paul Harmatz, MD, da UCSF; John Phillips, MD, e Natalie Owen, MSN, do Vanderbilt University Medical Center e Anu Cherukuri, Ph.D., Kala Jayaram, MD, George S. Jeha, MD, Kevin Larimore, Ph.D., Ming Liang Chan, Ph. .D., Alice Huntsman Labed, Ph.D., e Jonathan Day, MB, BS, Ph.D., da BioMarin Pharmaceutical Inc.

Os Participantes

Há três anos, o pequeno Sam Short, 9, tem seu desenvolvimento e crescimento acompanhados de perto por uma equipe internacional de cientistas. Ele é uma das 35 crianças participante do estudo. 

Os cientistas por trás do projeto asseguram que priorizam a melhora da saúde como um todo – interrompendo, por exemplo, algumas das complicações ligadas ao crescimento atrofiado.

“Temos visto resultados importantes em seu crescimento: membros ficando mais proporcionais, isto faz com que ele consiga correr mais rápido, acompanhar seus amigos e alcançar mais coisas no alto. Esperamos que ele também enfrente menos problemas de saúde quando adulto”, diz a mãe de Sam, Jennifer.

No ano anterior ao ingresso nos estudos, Sam cresceu cerca de 3 cm. No primeiro ano de tratamento, foram 6 cm.

“Amigos, familiares e pessoas na escola notaram que ele está mais alto, mais reto e capaz de acompanhar o jogo de futebol ou críquete no campo, mais do que costumava fazer”, comemora a mãe.

Tory English, 12, mora na Austrália e também participa do tratamento experimental.

Sua mãe, Anthea, diz que a família concordou em deixar Tory participar pela possibilidade de melhora na qualidade de vida da menina.

“A altura é algo apenas incidental”, diz Anthea. “Se fosse apenas pela altura, não estaríamos fazendo isso.”

“Não estamos preocupados com a altura, mas queremos ajudá-la a evitar problemas de saúde.”

A Polêmica

Ainda não há dados sobre se a droga pode prevenir complicações ligadas ao crescimento atrofiado.

Alguns críticos temem que, se o tratamento for aprovado, seria usado para modificar cosmeticamente o nanismo – algo a que muitas pessoas com a condição se oporiam.

Joseph Stramondo, professor assistente de filosofia na Universidade de San Diego State que tem nanismo causou polêmica em nossas redes sociais, quando disse, em publicação da BBC de dois dias atrás, que os pesquisadores estão “enganando pais vulneráveis ​​e assustados sobre o propósito desses estudos”.

“Estes ensaios estão apenas medindo ganhos de altura em crianças, não os efeitos da droga sobre os sintomas adversos”, criticou o professor. 

O assunto foi assiduamente debatido nos grupos de whatsapp de pais e mães de crianças com Nanismo. Muitos dos responsáveis, como nossa idealizadora e patrocinadora Juliana Yamin, acreditam que o aumento de crescimento diminuem os efeitos patológicos da condição, mas defendem o objetivo cosmético. “O objetivo do estudo não é cosmético. Mas mesmo que fosse o caso. Afinal, pessoas com deficiência, diferentemente do que ocorre com pessoas consideradas “normais”, não teriam direito à ter vaidade, a cuidar de sua autoestima? Se fosse esse o caso, julgar a motivação da pessoa com deficiência não equivaleria a preconceito?”.

E você? Qual a sua opinião sobre o uso de tratamento farmacêutico para crescimento de crianças com objetivo estético. Fizemos uma enquete no Facebook e estamos esperando sua resposta. Faça seu comentário AGORA. 

O debate será publicado em um próximo post com todas as opiniões que a gente conseguir reunir.

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informações de Eurekalert.org, BBC, prnewswire.